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Janus kinasa vía de señalización

El descubrimiento de la multitud de citocinas codificadas en genomas de mamíferos supuso un importante cambio en nuestra comprensión de los diversos mecanismos por los cuales las células inmunes y las células inmunes no profesionales se comunican entre sí para preservar la homeostasis y la defensa del huésped. Del mismo modo, se evidenció rápidamente una producción desregulada como base de los trastornos inmunitarios que abarcan desde la inmunodeficiencia y la autoinmunidad hasta la enfermedad autoinflamatoria1 .

Además, este avance en la biología básica de las citocinas facilitó la revolución que significó la generación de terapias biológicas para el tratamiento de un amplio espectro de enfermedades inmunes e inflamatorias2,3 A pesar del enorme éxito de los biológicos en enfermedades, como la artritis reumatoide, solo alrededor de la mitad de los pacientes tienen respuestas adecuadas y duraderas, lo que revela la necesidad de generar agentes eficaces adicionales1.

En una serie de experimentos liderados por James Darnell y colaboradores, impulsados ​​por los esfuerzos para comprender cómo los interferones (IFN) regulan la expresión génica, surgió el paradigma de la señalización por JAK y la vía de transductores de señal y activadores de transcripción (STAT)4. La familia JAK comprende cuatro miembros: JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2, que se asocian selectivamente con varios receptores de citocinas y de esta manera median la señalización por diferentes citocinas. El gran conjunto de datos y resultados convincentes proporcionó un impulso para la generación de inhibidores que bloquean la actividad enzimática de JAK como una nueva clase de fármacos inmunomoduladores5.

Se ha establecido que los jakinibs son eficaces incluso en circunstancias en las que los fármacos biológicos han fallado y, con algunas excepciones, también parecen ser tan seguros como los biológicos. Desde su aparición a finales de la década de 1990, los fármacos biológicos que consisten en anticuerpos monoclonales o receptores de fusión dirigidos a vías moleculares o celulares específicas mejoraron notablemente el curso clínico de la artritis reumatoide, permitiendo el logro de una baja actividad de la enfermedad o incluso la remisión en un alto porcentaje de casos. En los últimos años, la formulación de compuestos orales, conocidos como moléculas pequeñas, capaces de bloquear algunos pasos cruciales de la cascada inflamatoria, ha enriquecido aún más el arsenal terapéutico de la artritis reumatoide6. Según las guías terapéuticas vigentes, se deben prescribir fármacos biológicos y moléculas pequeñas sintéticas en el caso de artritis reumatoide grave y refractaria, pero estos fármacos también pueden considerarse como la primera terapia cuando están presentes factores de mal pronóstico.7

INVESTIGANDO LA VIA DE SEÑALIZACION JAK KINASAEntre las moléculas pequeñas sintéticas, los inhibidores de jak kinasa (JAKinibs) representan una nueva clase de fármacos orales que contrarrestan la activación de las JAK, que son enzimas citosólicas que presiden muchas funciones biológicas, incluida la activación de la cascada inflamatoria en las células inmunes8. Debido a su papel central en la respuesta inmune y su asociación con varios receptores de citocinas, la inhibición de JAK parece ser una estrategia prometedora en enfermedades autoinmunes. Hasta la fecha, ya se han autorizado algunos JAKi por vía oral para el tratamiento de la AR y otras enfermedades inmunomediadas

Los resultados de los ensayos controlados aleatorios (ECA) y los datos de la vida real son alentadores y evidencian una rápida aparición de los efectos farmacológicos, que se mantienen a lo largo del tiempo. Su perfil de eficacia y seguridad es comparable o superior a los de los agentes biológicos, y los JAKi han demostrado ser eficaces cuando se administran como monoterapia.9  

Además, la fabricación de inhibidores JAK es relativamente más fácil y barata que la de los productos biológicos y, por lo tanto, resulta importante para  aumentar el número de compuestos formulados y probados para uso clínico. Además, no sólo se han utilizado en enfermedades inmunomediadas o autoinmunes sino en otros ámbitos médicos (neoplasias, infecciones).

Jakinibs en enfermedades neoplásicas

Se ha reconocido desde hace mucho tiempo que una amplia gama de tumores exhibe activación constitutiva de la vía JAK. Además, se han identificado mutaciones de JAK en muchas leucemias y linfomas.10 Sin embargo, los tumores también pueden producir citocinas de forma constitutiva y, por tanto, tener una activación constitutiva de las JAK a través de mecanismos autocrinos. Esto proporciona otra razón para apuntar a las JAK como alternativa terapéutica y es por ello que se están realizando muchos ensayos tanto para la leucemia como para linfomas y los tumores sólidos1. Con la aparición de la inmunoterapia con bloqueo de puntos de control y la terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CART), ha surgido otro escenario en el que los jakinibs pueden ser útiles. 

Si bien los inhibidores de puntos de control inmunitarios aprobados han revolucionado el tratamiento del cáncer, estos agentes están asociados con una serie de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario que afectan a un amplio espectro de órganos. Los esteroides se utilizan para tratar estas complicaciones1; sin embargo, los jakinibs tienen el potencial de ser útiles en este entorno, especialmente en circunstancias en las que los tumores presentan mutaciones conductoras de JAK1.

Jakinibs y tratamiento de enfermedades infecciosas

Habiéndose puesto de manifiesto que un evento adverso común asociado con los jakinibs es la infección, puede parecer contradictorio sugerir que los jakinibs podrían tener un lugar en el tratamiento del COVID-19. Sin embargo, la búsqueda de tratamientos efectivos para COVID-19 además de los antivirales ha puesto el foco de inmediato en medicamentos capaces de contrarrestar la hiperactivación de la respuesta inmune del huésped, la llamada «tormenta de citocinas» asociada a COVID-191. Los casos más graves de COVID-19 progresan a síndrome de dificultad respiratoria aguda asociado con la sobreproducción de una amplia gama de citocinas: TNF, IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17, IL-18, IL-33, IFN-γ, GM-CSF11,12.

Dada la producción  de una amplia gama de citocinas en el síndrome de liberación de citoquinas asociado a COVID-19, se ha investigado el uso de jakinibs, a pesar de la preocupación existente en que estos agentes tengan la capacidad de empeorar la evolución13. Sin embargo, al actuar a través de la señalización de múltiples citoquinas, los jakinibs podrían ofrecer la oportunidad de obviar la necesidad de conocer el perfil de citoquinas específico en cada individuo. Se han iniciado o están en curso más de 30 ensayos con diferentes jakinibs1.

En definitiva, la última década ha sido testigo de avances notables en el uso de jakinibs para numerosos trastornos no solo en el ámbito de la reumatología. Si bien era razonablemente predecible que fueran a ser eficaces, sorprende la eficacia mostrada en un espectro tan amplio de trastornos.1 En la actualidad, se están desarrollando una gran cantidad de nuevos jakinibs, y aquellos de nueva generación son más selectivos hacia ciertas enzimas, por lo que su actividad es cada vez más específica con menor toxicidad, pero aún así se requieren más datos clínicos.

ES-RA-GLPG-202110-00018

Reumatólogo especialista en Artritis reumatoide

BIBLIOGRAFÍA 

  1. Spinelli FR, Meylan F, O’Shea JJ, Gadina M. JAK inhibitors: Ten years after. Eur J Immunol. 2021 Jul;51(7):1615-1627
  2. Burmester GR, Bijlsma JWJ, Cutolo M, McInnes IB. Managing rheumatic and musculoskeletal diseases – past, present and future. Nat Rev Rheumatol. 2017 Jul;13(7):443-448
  3. Monaco C, Nanchahal J, Taylor P, Feldmann M. Anti-TNF therapy: past, present and future. Int Immunol. 2015 Jan;27(1):55-62. 
  4. Darnell, J. E., Jr., Kerr, I. M. and Stark, G. R., Jak-STAT pathways and transcriptional activation in response to IFNs and other extracellular signaling proteins. Science 1994. 264: 1415–1421.
  5. Changelian, P. S., Flanagan, M. E., Ball, D. J., Kent, C. R., Magnuson, K. S., Martin, W. H., Rizzuti, B. J. et al., Prevention of organ allograft rejection by a specific Janus kinase 3 inhibitor. Science 2003. 302: 875–878
  6. Angelini J, Talotta R, Roncato R, Fornasier G, Barbiero G, Dal Cin L, Brancati S, Scaglione F. JAK-Inhibitors for the Treatment of Rheumatoid Arthritis: A Focus on the Present and an Outlook on the Future. 2020 Jul 5;10(7):1002. 
  7. Smolen, J.S.; Landewé, R.B.M.; Bijlsma, J.W.J.; Burmester, G.R.; Dougados, M.; Kerschbaumer, A.; McInnes, I.B.; Sepriano, A.; Van Vollenhoven, R.F.; De Wit, M.; et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann. Rheum. Dis. 2020, 79, 685–699.
  8. Yamaoka, K. Janus kinase inhibitors for rheumatoid arthritis.  Opin. Chem. Biol. 2016, 32, 29–33. 
  9. Emery, P.; Pope, J.E.; Kruger, K.; Lippe, R.; Demasi, R.; Lula, S.; Kola, B. Efficacy of Monotherapy with Biologics and JAK Inhibitors for the Treatment of Rheumatoid Arthritis: A Systematic Review.  Ther.2018, 35, 1535–1563
  10. Hammaren, H. M., Virtanen, A. T., Raivola, J. and Silvennoinen, O., The regulation of JAKs in cytokine signaling and its breakdown in disease. Cytokine 2019. 118: 48–63.
  11. Fajgenbaum, D. C. and June, C. H., Cytokine storm.  Engl. J. Med. 2020. 383: 2255–2273.
  12. Akbari, H., Tabrizi, R., Lankarani, K. B., Aria, H., Vakili, S., Asadian, F., Noroozi, S. et al., The role of cytokine profile and lymphocyte subsets in the severity of coronavirus disease 2019 (COVID-19): a systematic review and meta-analysis. Life Sci. 2020. 258: 118-167.
  13. Solimani F, Meier K, Ghoreschi K. Janus kinase signaling as risk factor and therapeutic target for severe SARS-CoV-2 infection. Eur J Immunol. 2021 May;51(5):1071-1075.
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